El campeón se reforzaría con jugadores como el reciente campeón de América De Paul, el reciente oro olímpico Cunha o un retornado Griezmann, siendo su baja más destacable la de Trippier llegado enero de 2022. El equipo completó una temporada 2021-22 irregular, siendo eliminado en cuartos de final de Liga de Campeones por el Manchester City y finalizando en tercera posición la Liga. Pese a que el partido se disputaría (como toda la competición esa temporada) sin público debido a las restricciones por la pandemia, miles de aficionados rojiblancos se desplazaron a Valladolid para animar a su equipo desde el exterior del estadio.
